Vývoj epidemiologie polioviru sérotypu 2 po stažení orální polio vakcíny sérotypu 2

Evolving epidemiology of poliovirus serotype 2 following withdrawal of the serotype 2 oral poliovirus vaccine

G. R. Macklin, K. M. O’Reilly, N. C. Grassly,W. J. Edmunds, O. Mach, R. Santhana Gopala Krishnan, A. Voorman, J. F. Vertefeuille, J. Abdelwahab, N. Gumede, A. Goel, S. Sosler, J. Sever, A. S. Bandyopadhyay, M. A. Pallansch, R. Nandy, P. Mkanda, O. M. Diop, R. W. Sutter

Science 24 April 2020, 368 (6489), 401-405, DOI: 10.1126/science.aba1238

Překlad: Prof. Ing. Michal Haindl, DrSc. - 5. 5. 2020

(Překlad byl upraven vynecháním 23 položek literatury a odkazů na ni a odkazů na doplňkový material k článku na webu Science.)

Ačkoli již nedošlo k nákaze divokým poliovirem sérotypu 2 po více než 20 let, přenos polioviru odvozeného od vakcíny proti sérotypu 2 (VDPV2) a souvisejících paralytických případů na několika kontinentech představuje překážku eradikace. Aby se zabránilo vzniku VDPV2 a zabezpečilo vymýcení všech poliovirů sérotypu 2, byla stažena složka sérotypu 2 perorální poliovirové vakcíny (OPV2) v dubnu 2016. Děti narozené po tomto datu na celém světě mají omezenou odolnost proti přenosu viru. Pomocí statistického modelu jsme odhadli datum vzniku a zdroje VDPV2 detekované mezi květnem 2016 a listopadem 2019. Kampaně reakcí na ohniska s monovalentní OPV2 jsou jedinou dostupnou metodou k vyvolání imunity, která má zabránit přenosu viru. Naše analýza však ukazuje, že používání monovalentního OPV2 vytváří více paralytických ohnisek VDPV2 s potenciálem pro vytvoření endemického přenosu. Nová OPV2, jejíž dva kandidáti jsou v současné době v klinických studiích, je naléhavě nutná, spolu se strategií pro nepředvídané události, pokud se tuto vakcínu nepodaří vyvinout, nebo nebude fungovat podle očekávání.

Od doby, kdy byla v roce 2000 orální poliovirová vakcína (OPV) poprvé identifikována jako zdroj ohniska paralytické poliomyelitidy, zmutované polioviry (VDPV) jsou známou překážkou pro dosažení vymýcení dětské obrny. Přes celosvětové stažení složky sérotypu 2 z OPV (OPV2), případy paralytické poliomyelitidy spojené se sérotypem 2 VDPV (VDPV2) jsou hlášeny ve stále se rozšiřující zeměpisné oblasti. To je důležité, protože nyní existuje v celém světě množství děti bez imunity proti sérotypu 2, která by zabránila jejímu přenosu, což by mohlo mít za následek vznik endemity viru. Inaktivovaná poliovirová vakcína (IPV) může chránit proti ochrnutí, ale poskytuje omezenou střevní imunitu k zastavení přenosu. Proto způsob kontroly přenosu VDPV2 probíhá pomocí očkovacích kampaní s monovalentní OPV2 (mOPV2). Nicméně, každé použití mOPV2 s sebou nese riziko dalšího šíření VDPV2.

Po vymýcení divokého polioviru sérotypu 2 (WPV), očkování pokračovalo s OPV2 jako součástí trivalentní vakcíny (tOPV, obsahující sérotypy 1, 2 a 3), (obr. 1). Výsledkem byl periodický vznik ohnisek VDPV2 (také i VDPV1 a VDPV3) a případy s vakcínou spojené paralytické poliomyelitidy (VAPP). Je to proto, že oslabené virové kmeny obsažené v OPV mohou mutovat a znovu získat virulenci spojenou s vyvoláním paralytického onemocnění a schopností přenosu. Populace se zvláště nízkým imunizačním pokrytím je velmi náchylná k šíření viru. Jakmile bylo vymýcení sérotypu 2 WPV potvrzeno, bylo rozhodnuto stáhnout OPV2, aby se zabránilo ochrnutí způsobené poliovirem typu 2 (obr. 1). Globální iniciativa pro odstranění obrny (GPEI) koordinovala v dubnu 2016 celosvětově synchronizovaný přechod z tOPV na bivalentní OPV (bOPV, obsahující sérotypy 1 a 3) ve všech rutinních a doplňkových imunizačních aktivitách, obvykle zmiňovaný jako „přechod“. Jako strategii ke zmírnění rizika, začaly země zavádět dávky IPV do rutinní imunizace na ochranu před ochrnutím způsobeným poliovirem sérotypu 2. Nicméně, odhadem 143 milionů dětí nedostalo IPV od dubna 2016 z důvodu jejího nedostatku (43 milionů) a špatného pokrytí rutinní imunizací (100 milionů).

Předpokládalo se, že po „přechodu“ bude cirkulace poliovirů sérotypu 2 stabilně mizet. Očekával se vznik některých ohnisek VDPV2, převážně z předchozího rozšířeného používání tOPV v imunizačních kampaních (přibližně 1,5 miliardy dávek za 12 měsíců před „přechodem“). Reakcí na jakákoli ohniska měla být kampaň mOPV2 z omezené světové zásoby vakcíny. Přestože virus zmizel z většiny zeměpisných oblastí, nedošlo k jeho vymýcení. V poslední době roste frekvence a zeměpisné šíření ohnisek VDPV2 (obr. 1). V současné době WHO klasifikuje šíření ohnisek VDPV2 (cVDPV2) jako mimořádné ohrožení veřejného zdraví mezinárodního významu. Zde jsme zkoumali epidemiologii a zdroj ohnisek VDPV2 prostřednictvím retrospektivní analýzy sledování poliovirů a údajů kampaně mOPV2 mezi 1. květnem 2016 a 1. listopadem 2019.

Prvního listopadu 2019 jsme získali údaje o izolátech virů z případů akutní ochablé paralýzy (AFP) a vzorky prostředí prostřednictvím dozorové sítě Global Polio Laboratory Network (GPLN). Odhadli jsme datum intervalu nákazy (tj. s 95% spolehlivostí interval data, kdy byla podána infekční dávka OPV) na základě data detekce a počtu nukleotidů odlišných od OPV2 viru ve virovém proteinu 1 (VP1) (viz doplňkové materiály). Předpokládali jsme, že první VP1 mutace je okamžitá a každá následná mutace následuje s průměrnou rychlostí, dříve odhadovanou na 1,14 × 10-2 nukleotidů na místo a rok, což odpovídá jedné pozorované změně nukleotidu za přibližně 35 dní. Čas každé nezávislé mutace byl modelován pomocí exponenciální rozdělení a součet čekacích časů Erlangovým rozdělením (viz doplňková materiály).

Globální detekce a zdroje VDPV2

GPLN detekoval 859 izolátů VDPV2 ve 26 zemích, včetně 325 případů AFP (Obr. 1) mezi 1. květnem 2016 a 1. listopadem 2019. Případy AFP měly medián věku 1,75 roku (rozmezí 0,2 až 12 let) a 27,0% hlášených případů bylo bez předchozího očkování proti dětské obrně.

Vypočítali jsme, že 65,5% (548/837) sekvenovaných VDPV2 virů detekovaných od dubna 2016 mělo ≥ 90% pravděpodobnost, že se objevilo po „přechodu“(obr. 2). Pro vzorky s ≥90% pravděpodobnost nasazení po „přechodu“, jsme zjišťovali, zda ve stejné zeměpisné oblasti probíhala kampaň mOPV2 během odhadovaného intervalu infekce. Zjistili jsme, že zdroj 71,5% (392/548) z těchto vzorků odpovídá mOPV2 kampani, jako reakce na vzniklé ohnisko v zemi, a že zdroj 24,6% (135/548) případů odpovídá mOPV2 kampani vedené v sousední zemi (obr. 3).

Cirkulující ohniska VDPV2 (cVDPV2)

Výskyty VDPV2 jsou klasifikovány jako cVDPV2 pokud existuje důkaz o přenosu z člověka na člověka (vzorky jsou geneticky podobné na dříve detekovaný vzorek) nebo jako nejednoznačné případy VDPV2 (aVDPV2), pokud chybí důkaz přenosu a po vyloučení primární imunodeficience u infikovaných jedinců.

Našli jsme 62 případů aVDPV2 a 41 nezávislých výskytů cVDPV2, ke kterým došlo od „přechodu“. Ze 41 ohnisek cVDPV2 se objevilo v: Angole (n = 7), Středoafrické republice (n = 6), Číně (n = 1), Demokratické republice Kongo (DRC) (n = 10), Mosambiku (n = 1), Nigérii (n = 9), Pákistánu (n = 3), Filipínách (n = 1), Somálsku (n = 1), Syrské arabské republice (Sýrii) (n = 1) a Zambii (n = 1). Mezinárodní šíření cVDPV2 vedlo k přenosu v Beninu, Kamerunu, Čadu, Pobřeží slonoviny, Etiopii, Ghaně, Keni a Togu. Země, kde se tato ohniska vyskytla, jsou hlavně charakterizovány špatným zdravotním systémem a nízkým pokrytím rutinním očkováním, oblastmi nepřístupnými nebo zasaženými probíhajícími konflikty, nedostatečnou sanitací a hygienou.

Bylo provedeno celkem 126 kampaní mOPV2 po „přechodu“ v reakci na tato ohniska s pomocí více než 300 milionů dávek vakcíny mOPV2, primárně v Nigérii (59%) a DRC (15%). Tyto kampaně jsou v souladu s virovými ohnisky 27 ze 41 celkových ohnisek.

Časový vývoj situace

V prvním roce po „přechodu“ (od května 2016 do dubna 2017), ukazuje naše analýza, že vypuklo šest ohnisek cVDPV2, které se objevily dříve (n = 5) nebo pravděpodobně blízko času „přechodu“ (n = 1), pravděpodobně díky očkování pomocí tOPV (obr. 4). To odpovídá předpovědím, včetně matematickým modelováním skupiny. Tato ohniska, ke kterým došlo v Nigérii (n = 2), DRC (n = 2), Pákistánu (n = 1) a Sýrii (n = 1) byla rychle zvládnuta pomocí mOPV2.

Je zajímavé, že jsme zjistili, že žádný virus nebyl detekován později než 6 měsíců po „přechodu“ v americké, evropské a jihovýchodní asijské oblasti WHO: Žádné ohnisko cVDPV2 a vzácná detekce aVDPV2 v prvních 6 měsících v těchto oblastech byla omezená, pravděpodobně kvůli obecně vysoké předchozí slizniční imunitě, dobrým hygienickým standardům a použití IPV po „přechodu“.

Ve druhém roce po „přechodu“ (od května 2017 do dubna 2018) se objevilo dalších pět ohnisek. Spočítali jsme, že jedno z nich bylo založeno před „přechodem“ a ostatní čtyři se objevily po „přechodu“ (obr. 2). Ve dvou z těchto ohnisek (SOM-BAN-1 a NIEJIG-1 výskyt), selhání při kontrole viru mělo za následek rozšíření přes státní hranice a vyvolání nákazy v sousedních zemích: ze Somálska do Keni a Etiopie a z Nigérie do Nigeru, Kamerunu, Ghany, Beninu, Čadu, Toga a Pobřeží slonoviny. Tato dvě ohniska, která se zatím nedostala pod kontrolu, jsou nejdéle trvající, s nákazami detekovanými po dobu 22 a 21 měsíců.

Ve třetím a čtvrtém roce po „přechodu“ (od května 2018 do listopadu 2019), se očekávalo (a plánovalo), že nastane podstatné snížení počtu ohnisek. Ukazujeme však, že v tomto období byla nejvyšší frekvence ohnisek: 10 ohnisek mezi květnem 2018 a dubnem 2019 a 20 v období pouze od května 2019 do listopadu 2019. Naše analýza ukazuje, že všechny kromě jednoho z nich se objevily po „přechodu“ (obr. 1).

 

foto pozastaveno

Obr. 1 Zeměpisné oblasti ohnisek polioviru sérotypu 2 (VDPV2) odvozeného z očkování detekované od 1. května 2016 do 1. listopadu 2019.

Za toto období byl pozorován posun v epidemiologii, charakterizovaný vznikem několika cVDPV2 v roce 2019 s nízkou nukleotidovou odlišností v oblastech bez předchozího použití mOPV2 (obr. 4). Objevilo se šest ohnisek cVDPV ve Středoafrické republice a sedm v Angole, které odpovídají přenosu z mOPV2 reakcí v sousedním DRC. Navíc se dvě málo odlišné cVDPV2 objevily v Pákistánu, zemi, kde mOPV2 nebyl použit v reakci na ohnisko po dobu delší než 1 rok před odhadovaným datem nákazy. Probíhající vyšetřování zkoumá hypotézy zdroje ohniska, včetně několika mezinárodních dovozů z oblastí využívajících mOPV2 a neúmyslné použití mOPV2 / tOPV. Nicméně, nyní existuje zavlečený přenos cVDPV2 v populaci, a jako takový, se zeměpisný rozsah detekované nákazy rychle rozšiřuje (obr. 2).

Detekce dvou velmi odlišných cVDPV2s v Číně a na Filipínách v roce 2019 potvrzuje přenos v západopacifické oblasti WHO. Na Filipínách, byl cVDPV2 případ AFP poprvé detekován v červnu 2019 s odchylkou v 64-nukleotidech od OPV2, což naznačuje, že virus byl naočkován v roce 2014 (obr. 4). Následně byl detekován jedinec s primární imunodeficiencí, který vylučoval vir geneticky spojený s ohniskem; nicméně jeho role v případě tohoto ohniska není jasná. Zdá se nepravděpodobné, že bude virus nezjištěně cirkulovat 5 let, i když se předpokládá, že poliovir sérotypu 2 infikuje přibližně 2000 osob na jeden případ paralýzy. Tyto příklady zdůrazňují potřebu trvalého velmi kvalitního sledování a rozšíření virologického dozoru.

Pomocí logistické regrese demonstrujeme rostoucí pravděpodobnost výskytu nového VDPV2 (i) po „přechodu“ s časem (regresní koeficient = 1,99, P <0,001, výchozí hodnota = –1,66); a (ii) rostoucí pravděpodobnost přenosu z člověka na člověka s časem (regresní koeficient = 0,88, P <0,001, výchozí hodnota = –2,27).

V tomto okamžiku jsme ukázali, že vymýcení obrny bojuje s oběma novými jevy ohnisky cVDPV vyvolanými po „přechodu“ převážně díky použití mOPV2 v reakci na ohniska - a ohnisky existujícími před „přechodem“, které byly pozdě objeveny. V roce 2019 jsme pozorovali dosud největší počet ohnisek a zemí zasažených cVDPV2. Došli jsme k závěru, že GPEI je v paradoxní situaci: na jedné straně není v současné době možné zvládnout ohniska viru bez vyvolání slizniční imunity pomocí mOPV2, ale na druhé straně se použitím mOPV2 generuje VDPV2. Riziko šíření VDPV2 roste s časem tak, jak rychle klesá imunita světové populace.

Perspektiva řešení

Epidemiologie polioviru sérotypu 2 se od „přechodu“ před více než 4 lety vyvinula ve směrech, které nebyly ani očekávány, ani plánovány. To má důsledky pro strategii vymýcení obrny. „Přechod“ do značné míry eliminovalo výskyt sérotypu 2 VAPP a případy VDPV související s imunodeficiencí. Nedosáhlo se ale hlavního cíle – tedy vymýcení posledních poliovirů sérotypu 2 (těch, které pocházejí z orální polio vakcíny) ve všech populacích. Zůstává otázka, co by měl dál dělat GPEI.

V roce 2010 GPEI inicioval vývoj dvou kandidátů orální vakcíny proti polioviru serotypu 2 (nOPV2). V současné době se dokončují klinické zkoušky fáze II. nOPV2 jsou navrženy tak, aby poskytovaly slizniční imunitu podobnou imunitě současné OPV a současně byly více geneticky stabilní. Proto bude hlavní výhodou použití nOPV2 při eliminaci ohnisek nižší riziko výskytu nových VDPV2 (a cVDPV2 ohnisek). V roce 2020 existuje úsilí o výrazné urychlení klinického vývoje jednoho kandidáta na tuto vakcínu a naléhá se na Světovou zdravotnickou organizaci, aby jí schválila pomocí procedury pro nouzové případy (the Emergency Use Listing procedure).

Byla vytvořena strategie reakce na cVDPV2 pro období 2020–2021. Do doby, než bude k dispozici nOPV2, je řešením reagovat na ohniska rozšířenými kampaněmi s aktuální mOPV2, aby se zabránilo šíření cVDPV2. Schopnost agresivní, rychlé a kvalitní kampaně je zásadní: trvající zpoždění a oblasti nízkého pokrytí budou nepřetržitě omezovat dopad reakcí s jakoukoli vakcínou na ohniska, ať s nOPV2 nebo mOPV2. Posílení rutinní aplikace IPV a strategické očkování se zbývajícími dostupnými dávkami IPV (aby se očkovaly děti v  oblastech s vysokým rizikem nákazy) bude použit jako metoda prevence ochrnutí.

Jakmile bude k dispozici vakcína nOPV2 v dostatečném množství, nahradí mOPV2 v likvidaci ohnisek. Pokud nOPV2 nebude, nebo nebude fungovat podle očekávání, nebo vznikne se značným zpožděním, GPEI zavede pohotovostní plán (který se připravuje). Bude se muset zvážit znovuzavedení preventivního očkování s mOPV2 nebo tOPV, buď prostřednictvím preventivní kampaně, nebo rutinní imunizace. Nicméně, tento přístup by vyžadoval množství dávek mOPV2 nebo tOPV, které nejsou v současné době dostupné.

Rozhodující je, aby se ohniska epidemie cVDPV2 řešily jako národní naléhavé události v oblasti veřejného zdraví v souladu s deklarací o nouzové situaci veřejného zdraví mezinárodního významu (Emergency of International Concern of WHO). Všichni partneři GPEI, vlády členských států, a agentury musí plně zapojit své systémy pro mimořádné situace, aby zabránily obnovení endemického přenosu polioviru sérotypu 2 ve formě cVDPV2. Je jasné, že odstranění OPV je nezbytné pro zastavení všech případů paralytické poliomyelitidy. Epidemiologický vývoj po odstranění OPV2 má důsledky pro existující strategie navržené pro úplné zastavení OPV, a ty vyžadují naléhavou pozornost.

foto pozastaveno

Obr. 2 Četnost případů polioviru sérotypu 2 (VDPV2) odvozeného z očkování detekovaných od 1. května 2016 do 1. listopadu 2019.

foto pozastaveno

Obr. 3 Případy polioviru sérotypu 2 (VDPV2) odvozeného z očkování po přechodu detekovaných od 1. května 2016 do 1. listopadu 2019. Barva charakterizuje, jestli byla kampaň mOPV2 ve stejné, nebo sousední zemi v odhadované době vzniku ohniska.

foto pozastaveno

Obr. 4 Období šíření jednotlivých případů VDPV2 zjištěná mezi 1. květnem 2016 a 1. listopadem 2019. Čerchovaná čára vyznačuje datum přechodu, barva označuje pravděpodobnost, že infekce nastala po přechodu, zelená barva kroužků naznačuje detekci aktivního viru v posledních 12 měsících. Nákaza byla geneticky spojena s cVDPV2 ohniskem s původem v Čadu v roce 2012.