Slizniční imunita a vymýcení obrny

Dokončení globální eradikace dětské obrny bude vyžadovat novou orální vakcínu

Mucosal immunity and the eradication of polio

Completing global polio eradication will require a new oral vaccine

By Alexandra N. Donlan and William A. Petri Jr.

Science, 24. april 2020, vol. 368, Issue 6489, pp. 362-363.

DOI: 10.1126/science.abb8588

Překlad: Prof. Ing. Michal Haindl, DrSc. - 25. 4. 2020

Na počátku 20. století byl každoroční výskyt epidemií paralytické nemoci způsobené poliovirem. V roce 1916 jen v New Yorku zemřelo 2000 lidí na následky celostátní epidemie. Uzavření bazénů a kin, nepodávání rukou nebo manipulace s penězi během letní epidemie dětské obrny, předcházelo sociální distancování, které praktikujeme dnes kvůli koronavirové pandemii 2019 (COVID-19). Díky úspěchu vakcinačních programů, považujeme Ameriku, Evropu, jihovýchodní Asii a západní Pacifik za oblasti bez dětské obrny. Nicméně, poliovirus je hrozbou stále v mnoha zemích a očkovací kampaně jsou tam nadále aktivní. V článku v tomto vydání, Macklin et al. píší o vznikajícím problému ohnisek obrny v Africe a Asii, které jsou odvozena z kmene použitého při vakcinační kampani. To zdůrazňuje potřebu nových přístupů k vývoji vakcíny, abychom se vyhli dětské obrně vyvolané očkováním.

Prevence epidemií dětské obrny díky očkování byl významný úspěch vědy 20. století. Pěstování polioviru v laboratoři bylo ohlášeno v roce 1949 a o 6 let později Jonas Salk vytvořil inaktivací laboratorně kultivovaného polioviru ve formaldehydu injekční vakcínu proti dětské obrně (IPV). Jeho účinnost byla testována v ohromném očkovacím testu zahrnujícím téměř 2 miliony dětí a jeho úspěch vedl k celonárodní oslavě a Salkovu pozvání do Bílého domu. Dnešní důvěra a podpora vědeckých výzkumů americkou veřejností je pravděpodobně založena na vakcíně proti dětské obrně.

Na začátku šedesátých let to byly dvě vakcíny proti dětské obrně, IPV a ústně podávaná vakcína proti dětské obrně (OPV). Dohromady to byly nástroje pro vymýcení dětské obrny po celém světě. OPV vyvinul Albert Sabin jako živý zeslabený poliovirus. Toho bylo laboratorně dosaženo opakovanou aplikací polioviru na buněčnou kulturu tak dlouho, dokud vir neztratil schopnost vyvolat ochrnutí u zvířecích modelů. Obě OPV a IPV vakcíny stimulují systémovou imunitu, která chrání před paralytickou obrnou. Očkování pomocí OPV navíc poskytuje slizniční imunitu, která zabraňuje infekci ve střevech.

IPV a OPV mají zřetelné účinky na systémové a slizniční imunitní systémy. Systémová imunita zahrnuje celé tělo a částečně využívá imunoglobulin G (IgG) protilátku, která cirkuluje v krevním řečišti. Naproti tomu slizniční imunita využívá lokálně produkovaná IgA protilátku k ochraně respiračních, gastrointestinálních a urogenitálních traktů. Slizniční imunitní reakce tak poskytuje první vrstvu obrany omezující množení a pronikání patogenních mikrobů do systémového oběhu. Po ústním podání, OPV vyvolá produkci IgA protilátek proti polioviru ve střevě využitím CD4+T pomocných buněk a místně produkované cytokiny a vitamin A, společně vyvolají tvorbu B buněk, které produkují IgA zaměřený na poliovirus. Tyto B buňky v sliznici produkují J (spojující) řetězec, který spojuje dvě IgA molekuly dohromady. Jako dimer je IgA transportovaná přes střevní epitel a do střevní trubice. Tato vyměšovaná IgA pozitivně koreluje se střevní imunitou vůči polioviru a je považována za hlavní mechanismus, jehož prostřednictvím OPV zabraňuje kolonizaci virů a jejich uvolňování, i když ochrana pomocí T buněk pravděpodobně také působí.

Naopak IPV, která je podávána injekčně pouze stimuluje systémovou odpověď IgG a monomerní IgA. Pravděpodobně kvůli své neschopnosti vyvolat slizniční imunitní odpověď, může dojít po infekci k virové kolonizaci a šíření viru. OPV je proto nezbytná z důvodu její schopnosti stimulovat vylučování kolonizaci-bránící sekret IgA a podporovat nespecifickou vrozenou imunitu i vůči jiným infekcím.

Bohužel OPV je také Achillovou patou světového úsilí o vymýcení obrny. Macklin a kol. analyzovali ohniska odvozená od vakcíny sérotypu 2 polioviru (VDPV2) v Africe a Asii. Protože OPV se skládá ze zeslabeného polioviru, je vylučován po očkování jako živý virus ve stolici. Proto kontakt se členy rodiny a komunity může vést k šíření viru v okolí. Šíření VDPV2 mezi lidmi je potenciální problém, protože poliovirus může zmutovat (i když zřídka) ze svého oslabeného stavu opět do stavu virulentního. Ten pak může cirkulovat v populaci a dokonce způsobit ochrnutí. V roce 2016 vzniklo více ohnisek VDPV2 v Nigérii a Demokratické republice Kongo a nyní jsou široce rozšířena v Africe a části Asie.

Tato situace paradoxně vznikla díky úspěchu Světové iniciativy pro odstranění obrny, která eliminovala přenos divokého polioviru sérotypu 2 v roce 2015 (a sérotypu 3 divokého polioviru v roce 2019). V dubnu 2016 byl divoký poliovir typu 2 (OPV2) odstraněn z trojmocné OPV (zaměřující se na sérotypy 1, 2 a 3), aby se zabránilo vypuknutí VDPV2. Očekával se sice výskyt některých VDPV2 vyvolaných OPV2 složkou trojmocné OPV, ale předpokládalo se, že tato ohniska budou zvládnuta kampaněmi hromadného očkování s monovalentní OPV2 (mOPV2, vakcíny, která se skládá pouze z živého zeslabeného typu 2 divokého polioviru). Macklin a kol. použili rychlost mutace poliovirového proteinu 1 pro stanovení doby vzniku VDPV2. Důležitým zjištěním je fakt, že většina z těchto ohnisek se vyskytla po přechodu na bivalentní vakcínu, a že většina případů by mohla být spojena s dalšími mOPV2 kampaněmi v rámci stejné země, kde se objevilo ohnisko VDPV2.

Dilema vymýcení dětské obrny proto spočívá v tom, že vymýcení VDPV2 vyžaduje použití mOPV2 - bojovat ohněm s ohněm. V reakci na tento problém je v současné době vývoj nové OPV2 rychle zkoumán v klinických studiích. Noví kandidáti na OPV2 jsou vyvíjeni, aby se zabránilo ztrátě hlavních zeslabujících mutací ve virové 5’-nepřekládané oblasti genomu poliovirové RNA, která řídí produkci virových proteinů. Není nesmyslné doufat, že náhrada staré mOPV2 novou OPV2 bude odpovědí na současné zhoršení výsledků světové kampaně na vymýcení obrny. Mezitím bude pokračovat úsilí na eradikaci se současnými vakcínami - to znamená bivalentní OPV a trivalentní IPV s mOPV2 pro potlačování vypuknutí sérotypu VDPV2.

Jak svět čelí COVID-19, je povzbudivé vidět stejnou aplikaci vědy pro veřejné zdraví při těžkém akutním respiračním syndromu - koronaviru 2 (SARS-CoV-2) jako je ten používaný posledních 70 let ve výzkumu polioviru.